Применение препаратов гиалуроновой кислоты для лечения остеоартроза


О. В. Оганесян, Л.А. Семенова, А.П. Хапилин, И.С. Косов, В.Г. Салтыкова

Центральный научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова, Москва

В отделении ортопедии взрослых ЦИТО проведено лечение 20 больных с посттравма­тическим остеоартрозом коленного сустава по программе клинических исследований внутрисуставной инъекционной терапии гиалуронанами с применением препарата «Синокром». Для оценки исходного состояния пораженного сустава и эффективности лечения использовались клинический метод, лучевые методы диагностики, морфологи­ческое исследование состояния синовиальной оболочки и суставного хряща, биомехани­ческие методики, а также стандартные опросники и оценочные шкалы. Анализ полу­ченных данных показал безопасность и достаточную эффективность применения «Синокрома» в лечении остеоартроза коленного сустава у пациентов с корригирован­ными травматическими повреждениями. Наибольшая эффективность препарата отмечена на ранних стадиях развития остеоартроза.

Twenty patients with posttraumatic knee osteoarthrosis were treated at the CITO department for adults' orthopedics under the program of clinical study of intraarticular hyaluronic injection therapy using «Synocrom». For the assessment of the affected joint state and treatment efficacy clinical method, radiological diagnosis, morphologic examination of the synovial membrane and articular cartilage, biomechanical methods as well as standard questionnaires and evaluation scales were used. Analysis of the results showed safety and sufficient efficacy of «Synocrom» for the treatment of knee osteoarthrosis in patients after traumatic injury correction. The drug was most effective at the early staged of osteoarthrosis development.

Остеоартроз (деформирующий артроз, остеоартрит — МКБ М15-М19) — хроническое дегенера­тивно-дистрофическое заболевание суставов, яв­ляющееся частой причиной временной и нередко стойкой утраты трудоспособности. По данным эпи­демиологических исследований, остеоартрозом различной локализации страдают 1-2% населения до 45 лет и 15_85% людей старшего возраста [3]. Среди всех нозологических форм патологии сус­тавов остеоартроз составляет 55% [8J, а среди рев­матических занимает лидирующее место — 60% [4, 5|. Лечение больных деформирующим артрозом является актуальной проблемой травматологии-ортопедии. Необходимость усиленного внимания к этому разделу патологии суставов определяется его высокой социальной значимостью: в последнее десятилетие показатель нетрудоспособности насе­ления в связи с артрозом увеличился до 3 раз [4].

Несмотря на гетерогенность остеоартроза, от­мечается однотипность биохимических изменений, приводящих к дальнейшему прогрессированию заболевания со стойким нарушением механичес­кой резистивности пораженного сустава и разви­тием вторичного хронического воспалительного процесса в синовиальной оболочке и параартикулярных тканях [3, 7).

Существующие методы лечения остеоартроза направлены на восстановление баланса между при­ходящейся на пораженный сустав нагрузкой и его биомеханическими возможностями и включают хи­рургические воздействия (корригирующие остеотомии, стабилизирующие и реконструктивные опе­рации), общие (снижение массы тела, изменение двигательного режима) и ортопедические реаби-литационно-восстановительные мероприятия (ис­пользование специальных брейсов, дополнитель­ных средств опоры, восстановление функции око­лосуставных мышц). Основные направления меди­каментозного лечения остеоартроза — примене­ние нестероидных противовоспалительных препа­ратов с целью угнетения вторичного воспалитель­ного процесса в синовии, приводящего к дальней­шей деструкции хряща и усугублению клиничес­кой симптоматики, и так называемых медленно действующих симптом-модифицирующих препа­ратов, являющихся компонентами суставного хря­ща (хондроитин-сульфат, гликозаминогликаны).

Несмотря на широкий спектр имеющихся пре­паратов и используемых манипуляций, лечение остеоартроза остается сложной задачей, требую­щей для своего решения комплексного подхода. Зачастую нужный результат не достигается из-за разрозненности и неадекватности проводимых ме­роприятий и назначений. Действительно, изоли­рованный прием пероральных хондропротекторов, обладающих низкой биодоступностью, как и дли­тельная монотерапия нестероидными противовос­палительными препаратами, редко позволяют до­биться ремиссии заболевания и способны вызы­вать нежелательные побочные эффекты. Кожные аппликации геле-мазевых препаратов также не обеспечивают достаточной концентрации действующего вещества в пораженном суставе из-за низ­кой биодоступности и требуют частого нанесения (до 4-5 раз в сутки) или применения физиотера­певтических процедур [1).

В этой связи большое значение приобретает включение в комплекс ле­чебно-реабилитационных мероприятий, направ­ленных на восстановление биохимических и био­механических характеристик пораженного суста­ва, патогенетически обоснованной внутрисустав­ной инъекционной терапии.

Активное изучение уникальных свойств сино­виальной жидкости — вязкости (способность по­глощать низкочастотные механические нагрузки) и упругости (поглощение и распределение высо­кочастотных и весовых нагрузок), начатое в 60-е годы прошлого века, позволило установить чет­кую корреляцию между сохранением механичес­ких свойств синовиальной жидкости и концент­рацией в ней, а также молекулярной массой гиалуроновой кислоты [6J. Было выявлено, что упру­гие и вязкостные свойства синовиальной жидкос­ти снижаются у здоровых людей после 25 лет и при остеоартрозе различной локализации за счет нарушения межмолекулярных взаимодействий, уменьшения молекулярной массы и концентра­ции гиалуронана. Обнаружено также, что гиалуронан синовиальной жидкости проникает в кап­сулу сустава и связки, обеспечивает их механи­ческие свойства, оказывает защитное действие на коллагеновые волокна и клеточные структуры. Это привело к созданию в 1970 г. концепции «вяз-коэластичной поддержки» синовиальных суста­вов и послужило толчком к производству препа­ратов гиалуроновой кислоты и дальнейшим ис­следованиям в данной области [6, 9].

Первые препараты апирогенной гиалуроновой кислоты для офтальмологии с молекулярной мас­сой более 2 МДа были получены в 1968-1970 гг. путем экстракции из биоматериалов. Однако при их применении отмечалось большое число воспа­лительных реакций, что привело к разработке в 1970 г. высококачественного теста (monkey vitreous test), остающегося до настоящего времени наибо­лее чувствительным для определения «воспали­тельной» фракции и хемотаксического агента. Было выявлено присутствие «воспалительной» фракции (IF-NaHA) в полученном гиалуронане, осуществ­лено ее отделение от «невоспалительной» (NIF-NaHA) и создан эталон препарата гиалуроновой кислоты для применения в медицине. Все совре­менные препараты гиалуроновой кислоты прохо­дят «monkey vitreous test» на наличие антигенной «воспалительной» фракции [9, 10]. В конце 70-х го­дов 1% NIF-NaHA выпускается под торговыми на­званиями «Healon» для офтальмологии, «Hyalartil-Vet» для внутрисуставного введения в ветерина­рии (Швеция). Проводятся первые клинические ис­пытания: двукратное внутрисуставное введение «Healon» в 200 коленных и 22 тазобедренных сус­тавов при остеоартрозе различной степени выраженности с контрольными группами (введение фи­зиологического раствора или имитация инъекции); срок наблюдения — от 6 до 12 мес. Двойное слепое исследование продемонстрировало статистически достоверное уменьшение болей и повышение по­вседневной активности пациентов. Вскоре были получены первые препараты гиалуроновой кисло­ты для внутрисуставных инъекций — «Artz» («Seikagaku and Kaken», Япония, 1987) и «Hyalgan» («Fidia», Италия, 1988), при этом рекомендовано пятикратное их введение с интервалом в одну не­делю.

Выполненные многоцентровые исследования позволили выявить уровни действия гиалуронана в синовиальной жидкости — макро-, мини- и микрогомеостаз. Макрогомеосгпаз: при введении гиа­луронана в сустав со сниженным в результате синовита содержанием природной гиалуроновой кислоты или с уменьшенной ее молекулярной мас­сой и деградацией вследствие нарушения процес­сов синтеза -- восстановление вязкоэластичных свойств синовиальной жидкости, стабилизация коллагеновых волокон капсулы и лигаментарного аппарата. Muнuгомеостаз: восстановление ско­рости транспорта метаболитов от клеток через синовиальную среду в лимфатические сосуды. Отмечается прямая зависимость скорости транс­синовиального обмена от механических свойств си­новиальной жидкости: при остеоартрозе скорость обмена возрастает в четыре раза, что приводит к нарушению трофических процессов в суставном хряще. Обнаружена возможность поддержания нормального уровня транссиновиального обмена за счет барьерной и механической функции гиа­луронана. Микрогомеостаз: восстановление вязкоэластичного окружения клеточных структур синовиальной оболочки, ноцицепторов, угнетение миграции, фагоцитоза и высвобождения простагландинов под действием гиалуронана и стимуля­ция выроботки собственной гиалуроновой кислоты синовиоцитами А [9].

Современные препараты гиалуроновой кисло­ты для внутрисуставного введения являются вы-сокоочищеными и производятся по большей части путем биологической ферментации. Молекулярная масса их составляет от 0,9 до 1,6 МДа, за ислючением препарата «Синвиск», являющегося гиланом (гиалуроновая кислота с поперечно «сшитыми» химическим путем молекулами) с молекулярной массой до 6 МДа. Вопрос об оптимальной молеку­лярной массе гиалуроновой кислоты для внутри­суставного введения остается дискутабельным, данные проведенных многоцентровых исследова­ний противоречивы. По нашим наблюдениям, наи­лучшее соотношение эффективности внутрисус­тавной терапии и минимизации побочных явлений имеют препараты со средней молекулярной мас­сой 1-1,6 МДа.

Внутрисуставная инъекционная терапия пре­паратами гиалуроновой кислоты входит в список мероприятий, рекомендуемых ВОЗ при лечении остеоартроза, с 2003 г. Показанием к внутри­суставному введению гиалуронана является как идиопатический, так и вторичный деформирую­щий артроз различной локализации, IIII рентге­нологической стадии по KellgrenLawrence. При на­личии выпота в суставе необходимо в первую оче­редь купировать синовит с помощью медикамен­тозного лечения, физиотерапевтических процедур, 1-2-кратного введения глюкокортикоидов (дипроспан). Курс инъекционной терапии препаратом гиалуроновой кислоты следует начинать не ранее чем через 2~3 дня после исчезновения внутрисустав­ного выпота.

Необходимость и возможность повто­рения курса лечения определяется в процессе клинико-диагностичекого динамическо­го наблюдения пациента.

Противопоказаниями к применению внутрисус­тавной инъекционной терапии служат индивиду­альная непереносимость препарата, наличие внут­рисуставного выпота, интраартикулярные инфек­ции (возможно применение препарата после соот­ветствующей антибиотикотерапии и иммунокор-рекции, при получении трех стерильных посевов синовиальной жидкости в течение не менее 1 мес), инфекции кожных покровов в области предпола­гаемого введения иглы. Не рекомендуется прово­дить внутрисуставную инъекционную терапию при системных заболеваниях соединительной ткани в фазе обострения (отсутствие патогенетической обоснованности применения препарата), у детей, беременных и кормящих женщин (отсутствие кли­нических данных).

В 2005-2006 гг. в отделении ортопедии взрос­лых ЦИТО проведено лечение 20 больных остео-артрозом коленных суставов по программе клини­ческих исследований внутрисуставной инъекцион­ной терапии гиалуронанами с применением пре­парата «Синокром» (1% раствор гиалуронана натрия). 1 мл «Синокрома» содержит 10 мг гиалу­ронана натрия, в состав препарата входят также хлорид натрия, монодигидрогенофосфат натрия, лимонная кислота и вода для инъекций.

В клиническое исследование были включены пациенты в возрасте 18-50 лет, страдающие посттравматическим деформирующим артрозом, перенесшие оперативную или диагностическую артроскопию по поводу повреждения внутрисус­тавных структур или внутрисуставных переломов коленного сустава, достоверно выявившую посттравматический деформирующий артроз (рис.1, 2), со сроком после операции не менее 2 мес, прошед­шие курс первичного реабилитационно-восстановительного лечения. Каждому пациенту было произведено 5 внутрисуставных инъекций «Синокрома» с интервалом в одну неделю.

Оценка начального состояния пораженного сустава и эффективности проведенного лечения включала применение лучевых методов диагнос­тики (рентгенография, УЗИ), морфологическое исследование состояния синовиальной оболочки и суставного хряща (биопсия под контролем ульт­развукового датчика), обследование в лаборато­рии биомеханики (оценка походки, состояния око­лосуставных мышц) в начале и по завершении курса внутрисуставной инъекционной терапии, использование стандартных опросников и оценоч­ных шкал, в частности шкалы исхода травмы и остеоартроза коленного сустава (Knee Injury and Osteoarthritis Outcome ScoreKOOS) [2], перед каждым введением препарата, выявление пере­носимости последнего.

С учетом актуальности раннего начала лечения посттравматического остеоартроза и высокой чув­ствительности применяемых методов исследовании в группу были включены пациенты как с рентгено­логически манифестированными стадиями (III по KellgrenLawrence), так и с дорентгенологической стадией заболевания.

Анализ результатов проведенного лечения по­казал положительную динамику балльной оцен­ки по KOOS у 16 больных: до лечения она состав­ляла от 34 до (57 баллов, после курса лечения повысилась до 82-100 баллов (100 баллов со­ответствуют отсутствию симптомов), в первую очередь за счет основных подшкал — боль, симп­томы и активность повседневной жизни. Сопос­тавление данных стандартной рентгенографии ко­ленных суставов до и после лечения значимых различий не выявило. При проведении в динами­ке УЗИ коленных суставов обнаружено умень­шение или купирование признаков хронического воспалительного процесса синовии у 15 пациен­тов, при этом достоверное увеличение толщины суставного хряща на 0,1 — 1 мм отмечалось лишь у 7 обследуемых (рис. 3). Сравнение результатов гистологического исследования синовиальной оболочки до и после лечения также свидетель­ствовало об уменьшении или исчезновении хро­нического воспалительного процесса у 13 боль­ных (рис. 4). Однако нужно отметить «выбороч­ную» информативность данного метода, связан­ную с необходимостью малоинвазивного выпол­нения манипуляции и сложностью получения достаточного количества материала.

По данным лаборатории биомеханики, поло­жительная динамика достоверно зафиксирована при помощи инструментальных тестов, оцениваю­щих состояние околосуставных мышц и пассив­ные и активные движения в коленном суставе, у 18 пациентов, прошедших курс лечения «Синокромом» (рис. 5, 6).

Наибольшая эффективность препарата отмече­на при применении его на ранних этапах развития остеоартроза у больных, своевременно получив­ших необходимое хирургическое лечение. За вре­мя проведения клинических исследований ответ­ных реактивных синовитов, общих аллергических реакций и инфекционных осложнений у пациен­тов не наблюдалось .




Рис. 1. Артроскопическая кар­тина: хондромаляция I—II сте­пени, звездчатый трансхонд-ральный перелом латерального плато большеберцовой кости на фоне застарелого повреждения наружного мениска.

Рис. 2. Артроскопическая кар­тина: хондромаляция I—III сте­пени внутреннего мыщелка бедренной кости, застарелое лоскутное повреждение внут­реннего мениска.


Рис. 3. Ультрасонограммы коленного сустава. a — до курса внутрисуставного применения «Синокрома»: толщина суставного хряща на медиальном мыщелке бед­ренной кости 1,9-2,3 мм; б — после курса внутрисуставной инъекционной терапии: толщина суставного хряща на ме­диальном мыщелке бедренной кости 2;5—2,7 мм.  

Рис. 4. Гистологические препараты фрагментов синови­альной оболочки коленного сустава. Окраска гематокси­лином и эозином, ув. 100. a — до применения «Синокрома»; б — через 2,5 нсд после окончания курса внутрисуставной инъекционной терапии.  

Опыт применения «Синокрома» показал безопас­ность и достаточную эффективность этого препа­рата в лечении посттравматического остеоартроза коленного сустава у пациентов с корригированны­ми травматическими повреждениями и III рентге­нологической стадией заболевания по KellgrenLawrence. Патогенетическая обоснованность приме­нения «Синокрома», содержащего в качестве актив­ного компонента гиалуроновую кислоту, его гипоаллергенность, отсутствие постинъекционных ос­ложнений позволяют рассматривать внутрисустав­ную инъекционную терапию этим препаратом как

 


Рис. 5. Данные стабилометрии. a — до применения «Синокрома»: смещение проекции общего цент­ра масс (ОЦМ) вправо на 17,5 мм; б — после курса внутрисуставной инъекционной терапии: нормали­зация положения проекции ОЦМ, смещение 10 мм.

Рис. 6. Данные изокинетического тестирования околосустав­ных мышц бедра на аппарате BIODEX (сплошная линия -пораженная, пунктирная линия — здоровая сторона). a — до применения «Синокрома»: снижение работоспособности че­тырехглавой мышцы бедра на по­раженной стороне относительно здоровой до 78%, «гребневидная» форма изокинезиограммы, свиде­тельствующая о повреждении хряща коленного сустава; б — после курса внутрисуставной инъекционной терапии: повыше­ние работоспособности разгибате­лей голени до 86%, нормализация формы изокинезиограммы. необходимый элемент лечения пациентов с дегене­ративно-дистрофическими заболеваниями суставов.


Литература

1. Беленький А.Г. Локальная инъекционная терапия при дегенеративно-дистрофических заболеваниях опор­но-двигательного аппарата: Уч. пособие. — М., 2003. — С. 3-7.

2. Белова А.Н., Щепетова О-Н. Шкалы, тесты и опрос­ники в медицинской реабилитации. — М., 2002. -С. 411-418.

3. Денисов-Никольский Ю.И., Миронов СП., Омельяненко Н.П., Матвейчук И.В. Актуальные проблемы тео­ретической и клинической остеоартрологии. — М.. 2005. — С. 302; 306-324.

Лучихина Л.В. Артроз. Ранняя диагностика и патоге­нетическая терапия. — М., 2001.

Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревма­тология. — М., 1989. 6. Павлова В.Н. Синовиальная среда суставов. — М., 1980. — С. 119-121; 152-153.

Паалова В.Н., Копъева Т.Н., Слуцкий Л.И., Павлов Г.Г. Хрящ. — М., 1988. — С. 243-249.

Шапиро К.И. Статистика повреждений и заболева­ний коленного сустава. — Л., 1981. — С. 3-6.

9. Balazs E.A., Denlinger J.L. //J. Rheumatol. — 1993. -Vol. 20, N 39. — P. 4-8.

10. Denlinger J.L., Balazs E.A. //Exp. Eye Res. — 1980. -Vol. 31. — P. 81-99.



« до списку статтей
 
 


© 2009 All rights reserved